青岛能源所将微藻、真菌等生物当做“细胞底盘”，创建“细胞工厂”，打造全球首条反式乌头酸、微藻制备甘油葡糖苷等产线——
用“小”生物撬动“大”产业
合成生物技术被誉为继DNA双螺旋发现和人类基因组计划之后的第三次生物技术革命。它运用工程化设计理念，以基因组和生化分子合成为基础，让人类得以对生命系统进行重新“编程”，从而创建出能完成特定功能的“人工生物”，让设计自然为人类服务成为可能。
在青岛，运用合成生物技术把微生物改造成“超级工厂”，从而实现新物质、新材料的高效合成和绿色制造，已经有了成熟的技术路径和显著的转化成果。其代表之一，就是中国科学院青岛生物能源与过程研究所（以下简称“青岛能源所”）。
多年来，青岛能源所在微生物合成生物技术与绿色生物制造这一领域产出了不少全国乃至全球首创的成果：打通降血脂药物辛伐他汀全生物合成技术路线，在全球最大的辛伐他汀生产企业完成技术转化；实现纯天然甘油葡糖苷生产纯度达99.9%以上，并推动其在健康领域等多个场景实现国际首次应用；建立全球首条反式乌头酸发酵生产示范线，开发新一代生物基增塑剂反式乌头酸酯，有望替代有健康危害的石油基邻苯类增塑剂……
以微生物为主要研究对象，以合成生物技术为主要“路径”，以绿色生物制造为最终目标，以青岛能源所为代表的科研院所正以科技创新为引领，用“小”生物撬动“大”产业发展，为新质生产力探索更多新模式、新路径。
“三步并作两步走”：提高生产效率、降低生产成本
对于工业生产和产业发展来说，提质增效是永恒的追求——这也是通过合成生物技术推动现有生产方式革新的重要意义。
以目前临床上用以治疗高血脂症的辛伐他汀为例。传统工业方法中，生产辛伐他汀大致需要三个步骤：土曲霉发酵生产洛伐他汀，碱水解洛伐他汀得到名为莫纳可林J的“中间体”，再用化学或生物方法将“中间体”转化为辛伐他汀。碱水解的生产工序复杂、环境污染较大。
近年来，青岛能源所微生物制造工程中心的科研团队通过对现有的工业菌株进行设计改造，成功让菌株获得了直接生产“中间体”的功能，省去了碱水解的过程，让辛伐他汀的生产环节实现了“三步并作两步走”，不仅提高了生产效率、降低了生产成本，还用生物技术彻底替代了化学环节，推动了产业绿色发展。中试验证环节证明，该成果可将辛伐他汀的生产成本降低20%-30%，同时实现了有效成分的纯度达到100%，经济效益和社会效益达到了兼顾。
治疗深部真菌感染的一线临床药物米卡芬净的生产技术，也在合成生物技术的“加持”下实现了“革命”。芬净类抗真菌药物通过抑制真菌类细胞壁的合成达到杀菌作用，因此对人体细胞这种没有细胞壁的结构来说是没有“副作用”的。但在目前的工业化生产中，10天产量不到1.5克/升。
通过对工业菌株进行改造，青岛能源所科研团队“调配”不同基因簇的表达，实现了“定制化协同”的效果。通俗来说，就是让产出有效成分的基因变得格外“能干”，产出副产物的基因组“消极怠工”。在该技术的支撑下，米卡芬净的产量“刷新”到了10天产4克/升，不仅显著高于现有工业水平，还有效推动了医药产业的发展。
近在眼前的例子似乎更有说服力。在前不久举办的青岛海洋科技成果专场路演中，青岛中科蓝智生物科技发展有限公司（以下简称“中科蓝智”）透露，以甘油葡糖苷为核心的产品系列已实现近6000万元的销售收入。这家年轻的企业依托青岛能源所微生物制造工程中心的国家级人才团队，在国际上首创了微藻源纯天然活性分子甘油葡糖苷先进生物制造技术。
中科蓝智董事长兼总经理段仰凯介绍，通过天然高产藻株的选育、驯化，团队对关乎甘油葡糖苷产出的关键基因簇实现了精准“定位”，并通过调控培养环境“激活”细胞内源甘油葡糖苷“静默”基因簇，使藻株不仅能实现甘油葡糖苷的定向高产化，还能实现有效成分的选择性单一释放，实现了细胞无损伤的纯绿色物理提取。这种方法提取的甘油葡糖苷纯度高达99.9%以上，技术水平在全球遥遥领先。
因具有显著的抗炎舒缓、屏障修复、延缓衰老、补水保湿等功能，甘油葡糖苷近些年的市场规模越来越大，预计到2028年市场容量将达到约1500吨。让关键技术从“书架”走上“货架”，围绕核心工艺及应用，中科蓝智已经在科研团队的支持下布局了51项核心专利。除了在化妆品等领域之外，甘油葡糖苷在母婴、皮肤科医疗器械、食品添加剂、医药等多个产业领域也都能找到“用武之地”。
以基础研究为内核、以资源挖掘为平台、以技术开发为驱动、以工程应用为导向，青岛找到了一条用合成生物技术解决具体问题的通路，正通过上游原料的绿色生物制造，打造高端生物原料制品特色产业，逐步实现“赋能百业”。
填补行业空白：改变生产方式，更加绿色高质
去年，在化工领域，有一项“青岛产”的成果实现了“全球首创”——全球首条反式乌头酸发酵生产示范线顺利落地，填补了相关领域的行业空白。
反式乌头酸在实验室研究中已被证明，在农业线虫防治、生物基化学品应用等方面极具潜力。但目前，低效的植物提取和复杂的化学合成都尚未实现其低成本大规模生产，阻碍了下游应用开发。
青岛能源所微生物制造工程中心的科研团队筛选代谢高效的丝状真菌作为“底盘”，通过改造补齐其生产反式乌头酸缺失的部分功能，构建了产反式乌头酸的“细胞工厂”，实现了其高效合成与有效积累。基于此，科研团队与企业合作，围绕农业根结线虫防治这一世界性难题共同开发了新型杀线虫生物农药，大田实验效果显著，已委托第三方进行新农药登记。
随后，青岛能源所通过学科交叉融合，进一步开发了性能优异的新一代生物基增塑剂反式乌头酸酯，有望解决数百万吨石油基邻苯类增塑剂因造成健康危害而亟待被替代的产业难题，该技术获科技部组织的首届全国颠覆性技术创新大赛最高奖项-总决赛优胜奖。目前，科研团队已经在青岛完成了全链条技术贯通的10吨产能中试验证；千吨级生产示范线主体大楼目前也已经顺利封顶，预计在年底建成运行。
目前，人工合成的抗疟疾药物青蒿素已经量产，解决了发展中国家每年数亿疟疾患者的用药问题。过去，青蒿素、紫杉醇等很多中草药中的活性成分都需要在植物中提取；现在，通过开发、设计新的微生物菌株，以合成生物技术就能“走捷径”得到同样的成分，而且效率更高、成本更低。
例如，在青岛，原来要从中药大黄中提取的大黄素甲醚，现在从发酵罐里就能直接产出。这种可以开发成真菌病害防治生物农药的有效成分，却长期受限于低效的植物提取生产工艺而无法推广。在微生物中实现大黄素甲醚高效合成，青岛能源所科研团队通过特异性转录调控策略，成功激活了微生物体内原来“沉默”的蒽醌合成基因簇，获得了积累大黄素的基础功能，并在此基础上进一步挖掘高效的酶学元件，构建了高产大黄素甲醚的土曲霉“细胞工厂”，实现了百升罐发酵产量达到6.3克/升。
这意味着，一个200吨发酵罐的产能就可以替代10万亩大黄种植面积的大黄素甲醚产能。要知道，全国的大黄种植面积也不过10万亩而已。原料可及性的突破，为大黄素甲醚生物农药的市场推广创造了可能性。
让企业应用更适配：为新技术向产业转化制作“预制菜”
新技术向产业转化的过程是个多环节构成的长链条，尤其是像反式乌头酸这样全球瞩目的“新面孔”，要实现产业化就要搞清楚它到底怎么用、都能用在哪儿。
前不久，由山东能源研究院与青岛高新区管委共同投资建设的合成生物产业技术转化平台完成签约。围绕生物医药等产业领域，该平台要将青岛能源所、山东能源研究院的科技成果进行中试放大、技术熟化，推动相关产业发展。
“一项技术要从实验室走向生产线，必然要经历放大、熟化的过程。”青岛能源所平台公司负责人李文科说，“一个汇聚了各类创新要素的平台，可以帮助技术越过‘死亡之谷’。”为此，合成生物产业技术转化平台将聚焦合成生物技术领域，分期建设包括发酵中试平台、发酵工艺验证平台、分析测试平台、微生物培养平台、分离纯化平台、GMP平台等6个公共支撑平台和1个个性化项目孵化平台。
用青岛能源所微生物制造工程中心研究员黄雪年的话说，在这些平台上，科研人员要进一步对新技术、新成果、新材料进行应用开发，为新事物的产业化找到更多可能的同时，为企业提供成熟的应用模板。“就像炒制一份‘预制菜’一样，让企业在应用的时候按照说明书‘拿来即可用’，这样才能有效地推动新技术在各个产业实现‘适配’。”他说。
国家发展改革委发布《“十四五”生物经济发展规划》提出，“依托生物制造技术，实现化工原料和过程的生物技术替代，发展高性能生物环保材料和生物制剂，推动化工、医药、材料、轻工等重要工业产品制造与生物技术深度融合，向绿色低碳、无毒低毒、可持续发展模式转型。”合成生物技术正逐步成为高质量发展的“主流”选择。
有人说，合成生物的神奇之处在于，它将拼接大自然的“原始积木”拆开，再以更适合人们需要的方式“重组”，从而实现我们对生命体从观察性、定性描述到定量表征、可预测性设计、改造、重构的改变。
在青岛，合成生物技术给我们描绘了发展新质生产力的新模式和新路径：传统工业上不能生产的，可以通过人工设计“细胞工厂”实现生产；原来产业环节中能生产的，就把“多步变成少步”，把低效变得高效，用生物催化替代化学合成，从而真正实现绿色、低碳、高质量发展。（青岛日报/观海新闻记者 耿婷婷）
责任编辑：陈海芹
