产学研协同产出“青岛造”抗癌药

青岛大学分子医学与新药研究院参与申报的国家创新药联合用药获批临床试验许可

■韩彦弢团队成员进行药物研发。

日前，青岛大学分子医学与新药研究院韩彦弢团队与合作单位康立泰生物医药（青岛）有限公司（以下简称“康立泰生物”）获得国家一类新药临床试验批件，将开展白介素-12（IL-12）联合已上市的免疫抑制分子（PD-1）抗体药物治疗黑色素瘤和肝癌、肺癌、胃癌等其他实体瘤的临床试验。这标志着青大分子医学与新药研究院在肿瘤联合治疗领域取得了新的突破，相关研究成果达到国际先进水平。该药物上市后，将为癌症患者提供更多用药选择。

在细胞因子赛道主攻白介素-12

在国内外医药研发中，抗体药物是备受瞩目的生物工程药物，属于最热门的攻关领域之一，尤其是单抗药物已进入竞争的“红海”。

如何另辟蹊径，寻找新的药物研发方向，国内外诸多研究机构、药企将目光转向了细胞因子赛道。青大分子医学与新药研究院、康立泰生物便是这条赛道上位列第一梯队的领跑者。

细胞因子是人体免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞等）和部分非免疫细胞（如内皮细胞、表皮细胞等）受到刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的蛋白质分子，它具有调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成、细胞生长、多能干细胞及损伤组织修复等多种功能。白介素-12作为人体中天然存在的一种细胞因子，于上世纪80年代末被发现，具有多种生物学活性。

自此，人们开始了对白介素-12的开发。不过，受专利保护、技术条件、治疗策略等因素影响，最初药物效果并不理想，出现了诸多临床局限性。国内外对白介素-12的集中深入研究始于2010年左右。研究人员发现，白介素-12在激活免疫系统、增强T细胞活性以及促进免疫细胞浸润等方面发挥着关键作用，被广泛认为是肿瘤治疗的有效突破口。同时，白介素-12也是目前发现唯一能够促进骨髓造血干细胞增殖，保护造血微环境的细胞因子，是唯一能在辐射后24小时给药也能保护骨髓造血功能的蛋白。它作为一种免疫治疗的新兴力量，已在多项临床研究中显示出卓越的抗肿瘤效果。

“简单说，白介素-12可以刺激免疫细胞的增殖和活化，能够增加抗肿瘤的免疫功能，也可以促进全血象提升，提高人体的免疫力。”青大分子医学与新药研究院院长韩彦弢介绍。比如说，癌症患者放化疗后血象会降低，而白介素-12则可以促进患者白细胞、红细胞、血小板等全血象恢复，提升患者身体免疫力，从而作为一种辅助治疗手段，帮助患者更快康复。

联合用药研发扩大药物适应症

研发难度大，研发周期长，人力、资金投入大是创新药研发的痛点。医药界存在着“双十定律”，即需要耗时超过10年、耗资10亿美元才有可能上市一款新药。康立泰生物总经理王建刚介绍，他们对重组人白介素-12的研究始于2011年，并分别与2017年和2019年获得两个创新药临床试验批件，即用于肿瘤患者血象恢复的新药临床批件和用于治疗“晚期实体瘤”的新药临床批件。目前，两个药物的开发均处于临床II期试验阶段。

近年来，肿瘤的联合治疗越来越成为一种新的医药研发方向，这不仅可以改善患者的治疗效果，也可以在一定程度上降低药企的研发风险。青大分子医学与新药研究院在开展药物作用机制研究的过程中也发现，白介素-12与PD-1抗体药物联合用药对肿瘤的治疗效果可能会更好，在临床治疗方面有巨大的潜力。

通常，癌症患者体内的肿瘤细胞有数不清的伪装，甚至可以伪装成“自己人”，这使得人体的免疫系统无法准确“杀敌”。PD-1抗体药物就像是给免疫系统装备了“火眼金睛”，它能够精确识别伪装，精准杀敌。可即便是这样，PD-1单抗药物临床应答率只有20%-30%，也就是说只对少部分患者有效。白介素-12与PD-1抗体药物联合用药后，可将应答率提高到50%-60%，受益的患者将会更多。此外，联合用药还可以扩大适应症范围，使更多类型的癌症患者受益。

“联合用药可以实现1+1＞2的效果，非常值得深入研究开发。”韩彦弢介绍。青大分子医学与新药研究院以基础医学院药理学系为基础，拥有包括国家、省级高层次人才、特聘教授、卓越人才等约40人的创新团队；研究院围绕化药、中药、生物药开发与转化，重点建设了临床药理学与临床研究、重组蛋白新药研发、类器官生物样本库及药筛等三大研究中心；现有先进仪器设备100多台，建成了国内先进的生物医学研究技术平台，人才优势、技术优势明显。康立泰生物深耕生物医药创新领域十余年，专注于恶性肿瘤和自身免疫疾病治疗领域研究，倾力于细胞因子药物、纳米抗体、细胞治疗产品等生物创新药研发与产业化，在新药研发、产业化方面积累了丰富的经验。双方在此前合作的基础上，充分发挥“科研+实践”的优势，于2022年启动了联合用药研发。经过一年半多的研发，最终获得临床试验批件。“期间，学校实验室承担了大量基础研究，进行了大量实验，做了大量的药理药效评价工作，为临床试验申报提供了重要的数据支撑。”韩彦弢团队成员、研究院副教授陈雪红介绍。

“目前，国内还没有企业进行白介素-12与PD-1抗体药物联合用药研发，我们是‘独一份’，具有完全自主知识产权。国外仅有一家药企在进行相关研发，也是进入到了临床试验阶段。从这个角度说，我们的白介素-12与PD-1抗体药物联合用药研发已经达到了国际先进水平。”王建刚介绍。目前，白介素-12与PD-1抗体药物联合用药正在启动临床试验。参照目前类似治疗产品定价和用药成本测算，2026年该药物上市后，销售额将达到近10亿元。

数据显示，中国肿瘤药物市场的规模由2018年的157.5亿元增加至2022年的254.9亿元，复合年增长率为12.8%。预计2023年中国肿瘤药物市场的规模可达303.4亿元，增速略高于全球肿瘤药物市场。而联合用药疗法的涌现，将会进一步扩大肿瘤疗法的可得性，为肿瘤药物市场带来更多利好。（青岛日报/观海新闻记者 王世锋）

责任编辑：张慕鑫