不久前，全球首个反式乌头酸绿色生物制造项目投产运行。通过合成生物技术，该项目让反式乌头酸这种极具应用前景的有机酸正式进入了量产阶段。而这项“全球首个”获得突破的源头，来自于中国科学院青岛生物能源与过程研究所（以下简称“青岛能源所”）的技术攻关。
经过多年深耕，青岛能源所以工业土曲霉作为底盘细胞，系统构建了“使能技术-细胞工厂-发酵工艺-分离纯化”一体化的技术体系，实现了成果转化落地，突破了反式乌头酸原料可及性困境；在此基础上，项目结合绿色催化技术进一步合成了反式乌头酸酯，并面向下游产业实现了多场景应用。在此次2024年度山东省科学技术奖评选中，由青岛能源所牵头完成的“反式乌头酸微生物绿色制造技术”项目获技术发明一等奖。
打开量产“通路”：以合成生物技术“革命”生产方式
反式乌头酸是一种重要的生物基化学品，在农药等领域具有广阔应用前景。例如，要解决农业根结线虫防治这一世界性难题，反式乌头酸新型杀线虫生物农药就十分“对症”。
传统生产方式中，反式乌头酸主要从植物中提取，即使在甘蔗等含量偏高的原料中，反式乌头酸的含量也仅有0.1%-1%，分离纯化成本极高；而通过化学合成法进行生产，则面临副产物多、污染严重等问题。这些瓶颈导致反式乌头酸始终无法实现规模化生产，严重制约了其下游应用开发。
面对这一世界性难题，青岛能源所另辟蹊径，选择通过合成生物学技术构建“细胞工厂”，实现反式乌头酸的高效生物合成。项目第一完成人、青岛能源所所长、党委书记吕雪峰介绍，相关研究选取土曲霉这种在工业生产中广泛应用的丝状真菌作为底盘细胞，首先聚焦于其遗传改造困难的技术难题进行了系统性攻关。“针对工业菌株‘能不能改’的难题，我们开发了基于CRISPR技术的高效基因编辑方法、可视化的遗传操作工具等。”吕雪峰说，“有了‘趁手’的工具，我们对菌株基因的编辑效率从5%提高到近100%，实现了对工业菌株的精准遗传操控。”
“有‘刀子’了，具体切哪里、怎么切？”吕雪峰说，团队进一步解决了“怎么改”的难题。结合发酵过程代谢规律，通过解析反式乌头酸的生物合成机制，结合精准编辑基因、解析跨膜转运蛋白机制等方式，团队优化了菌株的代谢通路，建造了高效产反式乌头酸的土曲霉细胞工厂。
吕雪峰告诉记者，通过先后三代基因工程菌株的迭代开发，项目实现了生产技术从无到有、从低到高的持续突破，实验室摇瓶产量达到57 g/L。之后，与企业一起从多尺度层面进行了系统的发酵工艺优化并完成逐级放大，直至生产示范工程放大验证，十吨罐中发酵85小时产量达到106 g/L。这一突破不仅验证了合成生物学技术在大宗化学品生产中的巨大潜力，更为后续产业化奠定了坚实基础。
“给客户找客户”：锚定应用场景促进成果转化
“成本背后都是技术、技术背后都是科学。”吕雪峰这句话，强调的是从源头创新到技术突破最终到产业落地的全链条。以产业需求为导向，该项目完成技术突破后迅速推动产业化进程。
“在‘从0到1’的基础上，我们首先探索了‘从1到10’的中试放大工作，建立了吨级发酵中试平台。”吕雪峰介绍。通过工艺优化和参数调整，该项目初步实现了技术从实验室到产线的放大，弥合了实验室研究与工业化生产之间的鸿沟。进一步与鲁抗医药等企业合作，项目实现了反式乌头酸的规模化生产与应用。
这一跨越标志着我国在全球率先突破了反式乌头酸量产的技术壁垒，突破了反式乌头酸原料可及性的困境。依托该项目成果与鲁抗医药开展产学研合作，通过共建联合实验室共同推动反式乌头酸新型杀线虫生物农药的开发，正在进行一类新农药登记。
再向前一步，团队进一步开发出反式乌头酸酯。名字虽然只多了一个字，功能却完全不同——反式乌头酸酯是一类重要的新材料。例如，它可以作为增塑剂，替代塑料制品中广泛使用的有健康危害的邻苯类增塑剂。
新材料只有用到产业中才能显示其真正的价值。为此，项目团队不仅推动了反式乌头酸酯增塑剂的量产，还进一步为下游产业应用开拓了市场、找准了场景。例如，在医用材料领域，上海新上化高分子材料有限公司通过该技术完成了反式乌头酸酯改性医用PVC复合料的协同配方开发，与海尔生物医疗旗下海尔血技公司形成合作，可替代传统邻苯类产品应用于PVC医疗器械，由此开发的符合医用标准的血袋等产品已进入临床前实验阶段。
再如，在新能源汽车领域，反式乌头酸酯从-46℃到120℃的宽温域稳定性特点便能派上用场，据此生产的电缆材料用于新能源汽车，可展现出良好的耐高温挥发和防低温脆裂性能，有望解决新能源汽车在高低温环境下的材料可靠性和安全性问题。
通过产学研合作，该项目实现了“细胞工厂构建-规模发酵产酸-高效分离纯化-绿色催化酯化-终端产品应用”的完整商业闭环。“只突破技术、不落地产业，是没有前途的；实现了原料规模量产但没有具体应用场景也是不可持续的。”吕雪峰说，“我们不仅要落地转化实现原料量产，还要找到客户的客户，放大下游应用，才能真正实现科技创新与产业创新深度融合。”（青岛日报/观海新闻记者 耿婷婷/文 韩星/图、视频）
责任编辑：王逸群
