“十四五”期间,青岛海洋药物形成“聚集开发、梯次产出”的发展态势,最近2年多时间已有3个海洋创新药物获批临床
向海问药,青岛推动“蓝色药库”共同梦想的加速实现
青岛日报社/观海新闻9月27日讯 “蓝色药库”开发计划再获新突破。
近日,由中国海洋大学、青岛海洋生物医药研究院(简称“海药院”)、青岛海济生物医药有限公司联合研发的LY104注射液(简称“LY104”)正式通过国家药品监督管理局技术审查,获得《药物临床试验批准通知书》。该海洋药物拟应用于慢性阻塞性肺病(简称“慢阻肺”)的治疗,有望为这一高发慢性呼吸道疾病的治疗提供新的解决方案。
LY104是继BG136、LY102之后,“蓝色药库”第3个获准开展临床试验的海洋药物。在2年多的时间里,青岛已有3个海洋创新药物获批临床,有力表明以海药院为代表的青岛海洋药物研发力量,在新药发现、熟化开发方面臻于成熟。
海洋药物和生物制品产业是海洋战略性新兴产业。“十四五”期间,青岛产学研高效协同创新,不断向海问药,海洋药物形成“聚集开发、梯次产出”的发展态势,加快打造中国“蓝色药库”。
加快新药发现
从海洋中寻找新的药物,被认为是新世纪解决人类健康问题的新希望。这是因为,高盐、低温、缺光等海洋极端环境,能够导致海洋生物产生一些结构奇特、生物活性多样的化合物,这些产物为研发治疗癌症、心血管疾病等药物提供了重要资源。据统计,目前全球已从海洋生物中发现4万多个化合物,其中一半以上符合“类药五原则”,具备成为药物的可能性,开发潜力巨大。
“十四五”期间,国家大力支持发展海洋药物与生物制品产业,在《中华人民共和国国民经济和社会发展第十四个五年规划和2035年远景目标纲要》中,明确提出培育壮大海洋生物医药产业。“近年来,在中国工程院院士、海药院理事长管华诗倡导发起的中国‘蓝色药库’开发计划下,我们加快以海洋生物资源为基础,研发治疗肿瘤、心脑血管疾病、呼吸系统疾病等重大疾病的海洋药物和生物制品。”海药院新药创制部部长夏萱说。
慢阻肺是最常见的慢性呼吸系统疾病,该疾病的产生与人口老龄化、吸烟和空气污染息息相关。2018年发布的《中国成人肺部健康研究》调查结果显示,我国慢阻肺病患者数近1亿,60岁以上人群患病率已超过27%。慢阻肺是我国第三大致死性疾病,我国每年因慢阻肺病死亡的人数超100万,平均每分钟死亡2.5人。
这些惊人数字,深深触动了从事药理研究的中国海洋大学医药学院教授郝杰杰。“治疗慢阻肺的常用药物一般是促进患者支气管扩张以保持通气,对疾病症状进行控制缓解,但很难从根本上遏制疾病的进展。”受“蓝色药库”计划鼓舞,从2018年开始,她带着学生挖掘海洋这个“资源宝库”,从海洋中寻找一种化合物,来突破慢阻肺治疗的瓶颈问题。
“当时,全球从海洋生物中发现的化合物没有现在这么多,但也有3万多个。我们就通过早期的人工智能技术对这3万多个化合物进行筛选,再结合实验室构建的多层次细胞和动物水平的功能验证,即人工智能技术与模式动物筛选技术相结合,经过3年时间,最终从海洋苔藓虫中精准发掘出一类具有活性的新结构化合物。这就是LY104来源。”郝杰杰回忆说。
不只是LY104。通过建立“智能超算+生物实测”的海洋创新药物筛选体系,海药院不断对可能成药的分子进行优选,大幅提升了发现具有开发前景的海洋化合物的速度,提高了海洋药物筛选准确率,筛选出了LY102等抗乙肝病毒海洋化合物,为海洋药物研发提供了物质来源。
协同技术攻关
2021年,郝杰杰将LY104项目从中国海洋大学医药学院带到海药院,希望借助海药院这一海洋生物医药孵化平台实现转化,研发出一款治疗慢性阻塞性肺病的海洋药物。彼时,海药院熟化孵化的第一个海洋药物项目——抗肿瘤BG136项目已经完成临床前研究,正在开展临床试验申报;抗乙肝病毒药物LY102项目处于临床前研发阶段。在系统指导和协调下,LY104的研发进入了快车道。
这一系列海洋药物的研发,是创新体制机制,实现协同技术攻关的典范。
BG136项目的实施,是一次多学科联合攻关海洋药物的尝试。参与该项目的科研人员深刻认识到,海洋药物研发涉及药理药效、制剂制备、质量分析与测试等多个学科,必须多学科交叉融合、协同技术攻关,才能快速取得突破。该项目设总负责人,以及药学研发小组、药理药效研发小组、药剂学小组与药代小组等多个小组,总成员近80人,最终全面完成了BG136系统药学、药效学、药理毒理学等临床前研究,并在海洋化合物筛选与评价、原料药生产、制剂制备、质量分析与测试等方面形成了一批核心技术和一整套规范流程。
BG136于2022年12月通过审查,进入临床试验阶段,是国际首个进入临床试验的免疫抗肿瘤海洋多糖类药物。在BG136项目的基础上,LY102项目更进一步,首次全面采用有组织科研的统筹制项目管理,项目负责人“权力”大大加强。临床前研究期间,基于项目需求遴选海药院不同平台的科研人员组成LY102项目团队,被抽调科研人员主要受项目负责人调度,项目完成后再回到各自平台岗位,协同配合更加高效。2024年3月,抗乙肝病毒药物LY102正式通过国家药品监督管理局药品审评中心审查,进入临床试验阶段。
有了BG136、LY102项目实施经验,LY104项目孵化速度得以加快。“成为LY104项目负责人后,我们组建了近20人的团队协同攻关。临床前研究阶段,项目也曾碰到很多瓶颈难以解决。在‘蓝药总师’(中国海洋大学‘蓝色药库’高层次人才计划项目总师)、海药院院长杜冠华的统筹规划和全面指导下,海药院发挥平台资源整合和成果转化能力,为项目提供了从实验室到中试研究的全链条研发保障。”郝杰杰说,“比如,原料药的杂质控制,在当时是一个巨大的挑战。杜冠华凭借其新药研发的深厚积淀,指导团队通过不断调整制备工艺,显著提升纯度至99.9%,解决了杂质残留与纯化难题。”
今年8月,抗慢阻肺药物LY104顺利进入临床阶段。“如果没有海药院这个平台的支撑,没有各个学科协同技术攻关,LY104仅在高校实验室里很难实现孵化。”郝杰杰感慨。
推动梯次产出
在海洋生物医药领域,海洋创新药物一直是“研发难度最大”的“顶流”,背后考验的是较高的基础研究厚度、技术攻关强度和成果转化能力。而“蓝色药库”开发计划新药板块的重点就是研发海洋创新药物。
所谓海洋创新药物,是指来源于海洋,具有全新药物化学结构或全新药理作用机制的药物,它不是对现有疗法的补充或改良,而是与现有治疗药物具有本质区别,是“从0到1”的原始创新。BG136、LY102、LY104均是海洋创新药物。
临床前研究显示,BG136通过与免疫细胞表面糖受体结合,靶向激活机体先天免疫系统功能,进而发挥抗肿瘤作用,不仅在抑制肿瘤生长、抗肿瘤转移方面具有明显的效果,而且能有效减少放化疗药物引起的白细胞和血小板数量下降这一副作用;LY102可通过对病毒和机体的双重作用达到治疗乙肝的目的,在显著降低乙型病毒肝炎表面抗原HBsAg表达的同时,能够对肝脏损伤发挥良好的修复作用,抑制炎症发生;LY104既能通过舒张支气管直接缓解呼吸困难症状,又可通过抑制肺部炎症反应改善肺功能,也能借助调节组织代谢机制对受损肺细胞实现一定的修复作用,形成“对症+对因”的双重药理机制。
目前,国内外公认的海洋创新药物有16个,其中有2个来自中国,都来自青岛。当下,青岛又有3个海洋创新药物处于临床试验阶段,充分彰显青岛在促进海洋药物创新发展方面的硬实力。
“自我们创造性地提出了‘概念验证-技术突破-跨越夺标’阶段式项目管理模式以来,多个海洋药物陆续进入临床,验证了我们这一模式的可行性与先进性。”夏萱说,“概念验证”主要分析研究的目标物质是否具有治疗优势、是否符合临床未满足需求等;如果概念可行,再进一步开展“技术突破”,突破药品生产工艺、质量控制、给药方式与剂量、安全性控制、药效与作用机制确证等技术瓶颈;最后的“跨越夺标”阶段,则以申报相应的产品批件为目标,按照国家药品监督管理局药品审评中心相关规范组织开展系统性临床前研究,并取得相应的批准文件。如此,推动科研团队高效协同、高质量完成临床前研究,推动“蓝色药库”聚集开发、梯次产出。
夏萱补充说,目前海药院已形成了海洋药物开发梯队,除BG136、LY102、LY104外,还有数十个海洋药物处于概念验证阶段,有10余个正在进行技术突破,有5个处于跨越夺标阶段,正在推进系统临床前研究。“‘蓝色药库’开发计划面向全社会开放,进入‘十五五’,除了孵化自己的科研成果外,我们也非常欢迎国内外团队来海药院进行海洋药物的转化,一起来打造‘蓝色药库’,一起实现我们的共同梦想,推动更多海洋药物从实验室走向市场,更好造福人类。”(青岛日报/观海新闻记者 李勋祥)
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